Ana Mișina – susținerea tezei de doctor habilitat în științe medicale

Pretendent: Mișina Ana

Consultant științific:

Cernețchi Olga, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar, Om Emerit

Consultant științific: 

Gudumac Eva, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar, academician AȘM, Om Emerit

Consiliului Științific Specializat: DH 53.321.15-02

Tema tezei: „Anomaliile de dezvoltare ale organelor genitale feminine: optimizarea diagnosticului și tratamentului”

Specialitatea: 321.15 – Obstetrică și Ginecologie

Data: 16 mai 2017

Ora: 14.00

Local: Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu” din Republica Moldova, Sala de conferințe, bir. 205 (or. Chișinău, bd. Ștefan cel Mare și Sfânt, 165)

Consiliul Științific Specializat:

Președinte:

Ețco Ludmila, doctor habilitat în științe medicale, profesor cercetător

Secretar științific:

Petrov Victor, doctor în științe medicale, conferențiar cercetător

Membrii Consiliului Științific Specializat:

Rotaru Marin, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar

Friptu Valentin, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar

Moșin Veaceclav, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar

Sofronie Dumitru, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar

Serbenco Anatolie, doctor habilitat în științe medicale, conferențiar universitar

Ceban Emil, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar

Boian Gavril, doctor habilitat în științe medicale, conferențiar cercetător

Referenți oficiali:

Paladi Gheorghe, doctor habilitat în științe medicale, profesor universitar, academician AȘM

Aprodu Gabriel, doctor în științe medicale, profesor universitar, UMF „Gr.T. Popa” (Iaşi, România)

Martânov Sergei, doctor habilitat în științe medicale, IFBS Centrul Științific de Obstetrică, Ginecologie și Perinatologie „V. Kulakov”, (Moscova, Rusia)

Principalele publicaţii ştiinţifice la tema tezei ale autorului 

Monografia monoautor

1. Mişina A. Anomaliile de dezvoltare ale organelor genitale feminine (embriologia, clasificarea, diagnosticul, corecția chirurgicală). Chişinău: S. n., 2016 (Tipogr. “Ericon”). – 253 p.

Articole in ediții de profil recenzate naţionale

2. Gladun E., Mişina A., Gladun E. Graviditate la termen în anomalia Mulleriană rară – uterul Roberts. În: Buletin de Perinatologie. Chişinău, 2009, nr.4(44), p.59-60. (ISSN 1810-5289) Categoria B.

3. Mişina A. Atrezia himenului: particularitațile manifestarilor clinice, diagnosticului și corecției chirurgicale. În: Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei (Ştiinţe Medicale). 2015, nr.4(49), p. 56-61. (ISSN 1857-0011) Categoria B.

4. Mişina A. Sept vaginal transversal complet. În: Arta Medica. Chişinău, 2015, nr.2(55), p. 39-43. (ISSN 1810-1852) Categoria C.

5. Mişina A. Rezultatele precoce şi la distanţă a colpopoezei peritoneale în tratamentul ageneziei vaginului în sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser. În: Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei (Ştiinţe Medicale). 2015, nr.4(49), p.65-73. (ISSN 1857-0011) Categoria B.

6. Mişina A. Corecția chirurgicală unimomentană a stenozei totale a canalului cervical în combinare cu uter septat. În: Buletin de Perinatologie. Chişinău, 2016, nr2(70). p. 149-153. (ISSN 1810-5289) Categoria B.

7. Mişina A., Rotaru N. Caracteristicele radiologice a sindromului Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. În: Buletin de Perinatologie. Chişinău, 2016, nr.2(70) p. 154-161. (ISSN 1810-5289) Categoria B.

Articole în reviste de circulaţie internaţională (ISI IF)

8. Mishina A., Gladun E., Petrovici V., Iakovleva I. Ovarian dysgerminoma in Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. In: European Journal of Ostetrics, Gynecology and Reproductive Biology. Amsterdam. 2007, vol.131, no.1, p. 105-106. (ISSN 0028-2243) ISI IF(2015):1.662

Articole în reviste de circulaţie internaţională

9. Mishina A. Laparoscopic treatment of unruptured 13 week tubal pregnancy. In: Gynecological Surgery. Heidelberg. 2004, vol.1, nr.4, p. 279-280. (ISSN 0268-8621) (0.17 c.a.)

10. Mișina A. Diagnosticul și tratamentul sindromului Herlyn-Werner-Wunderlich. În: Archives of the Balkan Medical Union. București. 2015, vol.50, nr.2 (suppl. 1), p.93-99. (ISSN 0041-6940)

11. Мишина А.Е. Синдром Herlyn-Werner-Wunderlich: обструктивная гемивагина с ипсилатеральной агенезией почки и удвоенной маткой. В: Клиническая анатомия и оперативная хирургия. Черновцы (Украина). 2015. Т14, №3(53), с.106-110. (ISSN 1727-0847)

12. Mişina A. Patologia rudimentelor uterine, ovarelor şi trompelor în sindromul Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. În: Archives of the Balkan Medical Union. București. 2015, vol.50, nr.2 (suppl. 1), p.110-115. (ISSN 0041-6940)

13. Мишина А.Е. Лапароскопическое лечение опухоли яичника из клеток Сертоли-Лейдига при синдроме Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. В: Буковинський Медичний Вiсник. Черновцы (Украина). 2015, Том 19, №4(76), с. 258-261. (ISSN 1684-7903)

14. Mișina A. Corn uterin rudimentar: particularitățile diagnosticului și tratamentului chirurgical. În: Archives of the Balkan Medical Union. București. 2015, vol.50, nr.2 (suppl. 1), p.116-121. (ISSN 0041-6940)

15. Mişina A., Harea P., Madan D., Mișin I. Sarcina la termen în varianta uterului unicorn asociat cu trombofilie. În: Archives of the Balkan Medical Union. București. 2016, vol.51, nr.1 (suppl. 1), p. 230-234. (ISSN 0041-6940)

16. Mişina A. Hematocolposul asociat cu creșterea marcherilor oncologici CA-125 și CA 19-9. În: Archives of the Balkan Medical Union. București. 2016, vol.51, nr.1 (suppl. 1), p.238-240. (ISSN 0041-6940)

17. Mişina A. Uterul Robert asociat cu hematometra: anomalie rară a ductului Müllerian. În: Archives of the Balkan Medical Union. București. 2016, vol.51, nr.1 (suppl. 1), p.246-249. (ISSN 0041-6940)

Certificat de Drepturi de Autor

1. Mișina A., Gudumac E., Cernețchi O., Mișin I. Atrezia himenului: particularitățile manifestărilor clinice, diagnosticului și corecției chirurgicale. Seria OŞ Nr.5212 din 16.11.2015

2. Mișina A., Gudumac E., Cernețchi O., Mișin I. Sept vaginal transversal complet – diagnosticul și corecția chirurgicală. Seria OŞ Nr.5213 din 16.11.2015

3. Mișina A., Gudumac E., Cernețchi O., Mișin I. Diagnosticul și tratamentul sindromului Herlyn-Werner-Wunderlich. Seria OŞ Nr.5214 din 16.11.2015

4. Mișina A., Gudumac E., Cernețchi O., Mișin I. Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser: rezultatele precoce și tardive a colpopoezei peritoneale în tratamentul ageneziei vaginului. Seria OŞ Nr.5289 din 10.02.2016

Rezumatul tezei

Problema științifică aplicativă de importantă majoră soluționată în cadrul studiului prezentat constă în elaborarea unei metodologii pentru aprecierea variantelor de malformații genitale, pentru care au fost definite abordări optime de diagnostic diferențial și de corecție chirurgicală individualizată, direcționate spre restabilirea maximală a funcției sexuale (calitatea vieții) și a celei reproductive.

Sumarul compartimentelor tezei: Teza este expusă pe 217 de pagini de text de bază, procesate la calculator şi include adnotări în limbile română, rusă şi engleză, lista abrevierilor, introducere, 6 capitole, sinteza rezultatelor obţinute, concluzii generale, recomandări practice, bibliografie din 384 titluri, 47 anexe, declaraţia privind asumarea răspunderii, CV-ul autorului. Materialul iconografic conţine 17 tabele și 170 figuri.

Principalele rezultate obţinute: În baza IRM a fost confirmată prezența diferitor variante radiologice ale anatomiei organelor bazinului mic în sindromul Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH): (1) agenezia uterului s-a întâlnit statistic semnificativ (p<0.0001) mai rar decât aplazia, iar frecvența lor a constituit (3.6% vs. 96.4%); (2) în grupul cu aplazia uterului semnificativ mai des se vizualizează rudimente uterine bilaterale decât unilaterale (85.2% vs. 14.8%, p<0.0001); (3) rudimentele uterine acavitare s-au depistat mai frecvent (p<0.0001) decât cele cavitare (92.6% vs. 7.4%); (4) localizarea pelvină a ovarelor în sindromul MRKH s-a întâlnit mult mai des decât cea extrapelvină (85.7% vs. 14.3%, p<0.0001); (5) porțiunea inferioară a vaginului se vizualiza în două variante: segment neobliterat ultrascurt (˂1 cm) și segment neobliterat scurt (˃1 cm), iar frecvența lor a fost de 32.1% vs. 67.9%, diferența fiind statistic veridică (p=0.0154); (6) în structura sindromului mult mai frecvent (p˂0.0001) se atestă I tip (82.1%), iar malformațiile asociate ale sistemelor și organelor (tractul urinar, aparatul locomotor) s-au întâlnit numai în 17.9% cazuri (tip II sau MURCS).

S-a demonstrat elocvent cum că colpopoieza peritoneală permite de a obține în 100% de cazuri un rezultat anatomic satisfăcător la pacientele cu sindromul MRKH, când reușește de a mări lungimea vaginului de la 10.4±0.9 mm (95% CI:8.50–12.22) până la 99.4±1.1 mm (95% CI:97.28–101.6). În plus, această metodă contribuie la ameliorarea evidentă (p˂0.0001) a calității vieții (testele FSFI și FSDS-R) la pacientele luate în cercetare, inclusiv în termene îndepărtate de la intervențiile reconstructive. Pentru prima dată, în baza estimărilor imunohistochimice, au fost stabilite particularitățile expresiei receptorilor de estrogen (ERα) în țesutul neovaginului după colpopoieza peritoneală. S-a constatat că în toate cazurile majoritatea celulelor cu expresia ERα se cantonează în stratul bazal (SCB) și în zona profundă (ZP) a epiteliului scuamos stratificat al vaginului, iar în țesutul stromal se manifesta expresia ERα cu fibroblaști și celule endoteliale. Aprecierile cantitative au demonstrat că în această perioadă se manifestă o hipoestrogenie locală relativă, care se explică prin grosimea mai mică a epiteliului scuamos stratificat al neovaginului.

S-a demonstrat posibilitatea tumorilor rare ale ovarelor în sindromul MRKH, aparente în perioada tardivă după vaginoplastie: disherminom (pentru prima dată descrisă în literatura mondială de specialitate) și tumoare din celulele Sertoli-Leydig) (al doilea caz în literatura din străinătate). S-a demonstrat în premieră că astfel de tumori ovariene au fost prezente numai la sindromul MRKH familial față de sporadic (2/2, 100% vs. zero, p=0.0045). A fost prezentată o analiză sistematică a literaturii ce ține de patologia ovarelor, trompelor și rudimentelor uterine în sindromul Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser.

Studiul prezentat a constatat, că în structura anomaliilor obstructive ale vaginului complicate cu hematocolpos statistic mai des se întâlnește atrezia himenului (AH) (imperforate hymen) în comparație cu sindromul Herlyn-Werner-Wunderlich sau OHVIRA (p=0.0009) și septurile vaginale transversale complete (p<0.0001). În toate aceste cazuri, AH este o anomalie izolată și ca regulă este însoțită de hematocolpos mediu (de la 500 până la 1500 ml) în comparație cu cel mic (p=0.0042) și cel masiv (p<0.0001). Pentru septurile vaginale transversale complete s-au delimitat ca fiind caracteristice unele particularități anatomice: statistic veridic mai des se întâlnesc septurile joase (p=0.0291) și cu pereții subțiri (p<0.05).

S-a confirmat de asemenea că în sindromul HWW (OHVIRA) obstrucția vaginului se întâlnea mai des pe partea dreaptă decât pe cea stângă: 9(69.2%) vs. 4(30.8%), însă diferența nu este statistic veridică (p=0.2203). Varianta clasică a sindromului HWW cu prezența uterului dublu (ESHRE/ESGE clasa U3bC2) se atestă mai des (p<0.05) decât uterul bicorn (ESHRE/ESGE clasa U3C0). De altfel, a fost consemnată oportunitatea separării sindromului OHVIRA în câteva variante anatomice: (1) sept vaginal asimetric cu hemivagin obstructiv; (2) sept vaginal asimetric cu hemivagin obstructiv cu fistulizare (2a) în regiunea septului și (2b) în regiunea colului uterin. Am estimat informativitatea înaltă a USG 3D și IRM în diagnosticul subcategoriilor anomaliilor uterine (Se–100%, Sp–100%), iar la coroborarea rezultatelor obținute de la USG 3D, IRM și revizia intraoperatorie s-a depistat coincidența absolută a datelor (Cohen’s kappa index=1), ceea ce constituie un reper sigur în aprecierea subcategoriilor uterului septat (ESHRE/ESGE clasa U2) și uterului bicorn (ESHRE/ESGE clasa U3С0).

Am determinat că printre anomaliile uterului din clasa U2bC1/2V1 (ESHRE/ESGE, 2013) statistic veridic (p=0.0101) mai des se întâlnește varianta septului de col uterin (C1) în comparație cu dublarea colului uterin (C2): 7(87.5%) și, respectiv, 1(12.5%) cazuri. O analiză mai detaliată a stabilit că varianta septului în singurul canal cervical se întâlnea statistic veridic mai des (p=0.0291), decât septul de col cu formarea a două canale cervicale și frecvența lor a fost de 85.7 vs. 14.3%. Printre anomaliile de clasa U4 (ESHRE/ESGE, 2013) mai des (p<0.05) s-a atestat uterul unicorn fără corn rudimentar decât combinarea lui cu corn uterin rudimentar cavitar (U4a) și necavitar (U4b). S-a stabilit prezența anomaliilor organelor genitale feminine nedescrise în literatura de specialitate: (1) sept uterin asimetric, obstructiv (uterul Robert) în combinare cu sept vaginal longitudinal total; (2) uter unicorn (clasa U4) în combinare cu trombofilie.